Иммунология

О иммунологии

Кроме этого, детям из профилактической группы создали условия проживания, максимально снижающие контакт с домашней пылью.

Детям контрольной группы не предписывали специаль­ных диет и не создавали особые условия проживания. Дети контрольной группы имели значительно более высо­кий риск развития атопического дерматита и астмы на 1-м году жизни и только атопического дерматита — на 2-м году жизни.

Получены данные, подтверждающие связь пищевой ал­лергии и атопического дерматита (АД). Наблюдали облег­чение тяжести течения болезни после исключения из пи­щевого рациона аллергенных продуктов (яйца, молоко, мо­репродукты, зерновые, арахис, рыба и бобовые) у 96% детей с тяжелым атопическим дерматитом. Пищевая сен­сибилизация сохранялась у 67% детей с тяжелым течением атопического дерматита в возрасте 7—16 лет и всегда ас­социировалась с ингаляционной аллергией.

Считается, что наличие пищевой аллергии — прогнос­тический показатель тяжелого течения атопического дерма­тита и развития атопии дыхательных путей.

Несмотря на то, что роль пищевого рациона и аллер­гии/непереносимости пищи в развитии АД неоднозначна, можно сделать следующие выводы:

1) грудное вскармливание, особенно в сочетании с гипоаллергенной диетой у матери, позволяет значительно снизить риск возникновения АД у детей группы риска;

2) аллергия/непереносимость пищи может являться триггерным агентом АД у небольших подгрупп боль­ных, чаще у детей, чем у взрослых;

3) аллергию/непереносимость пищи необходимо учи­тывать при ведении больных АД, в случаях, когда в анамнезе имеются эпизоды обострения заболевания в результате приема какого-либо пищевого продукта или когда традиционные лечебные мероприятия неэффек­тивны, или в обоих случаях;

4) необходимо следовать элиминационной диете при положительных кожных тестах на яйца, молоко, арахис, орехи, рыбу, сою, морепродукты, пшеницу или наличии в анамнезе какого-либо влияния продуктов на организм. Если наблюдается клиническое улучшение в результа­те такой диеты и достаточно исключения 1-2 пищевых продуктов, необходимо продолжать такую тактику; если же приходится отменять несколько пищевых продук­тов, то впоследствии проводится двойное слепое плацебо-контролируемое тестирование пищевой непереноси­мости, чтобы попытаться вернуть некоторые пищевые продукты в рацион;

5) чувствительность к пище, за исключением арахиса, у детей обычно уменьшается со временем, т. е. спустя 1 год можно попытаться вернуть исключенные про­дукты в пищевой рацион. Таким образом, роль аллергенов в развитии атопического дерматита неоднозначна.

В настоящее время специфические и основные звенья патогенеза атопического дерматита связывают с генети­чески обусловленной дисфункцией иммунной системы и прежде всего клеточной системы иммунитета кожи (глав­ным образом Т-хелперов и антигенпредставляющих кле­ток). Этой дисфункцией объясняют две важные клиничес­кие черты атопического дерматита: гиперчувствительность кожи к ряду антигенных стимулов, снижение резистентнос­ти кожного барьера к патогенной и условно-патогенной ре­зистентной флоре с развитием частых приступов вторич­ных микробных эпидермодермитов, осложняющих атонические высыпания.

Клинические и некоторые лабораторные проявления измененной иммунной реактивности у больных атопическим дерматитом были отмечены уже в самых ранних наблюде­ниях и исследованиях. У больных выявляли снижение реакции бласттрансформации лимфоцитов на растительные митогены и кожной реакции на облигатный аллерген динитрохлорбензол, на некоторые бактериальные антигены, снижение хемотаксиса неитрофилов и моноцитов, отмечали нарушения фагоцитоза, уменьшение субпопуляции Т-супрессоров, транзиторное снижение содержания IgA, повы­шенный уровень IgE (у 50-80% больных), наличие специ­фических IgE к пищевым, грибковым, пыльцевым, бытовым, клещевым аллергенам, снижение активности естественных киллеров и т. д.

Многие годы при изучении иммунитета у больных атопическим дерматитом основное внимание привлекала из­быточная продукция IgE, хотя у больных клинически об­наруживались признаки аллергии не только I, но и IV типа (замедленная гиперчувствительность), а также иммунокомплексного типа.

При кожном тестировании IgE-опосредованные реакции I типа на пищевые и ингаляционные аллергены выявля­лись чаще у больных с сопутствующей респираторной атопией. Было отмечено также, что не все вещества вызыва­ют реакции гиперчувствительности у этих больных. Выделили определенный круг веществ, провоцирующих IgE-реакцию; эти вещества назвали атопенами. К ним относят­ся домашняя пыль, домашняя акарофауна (Dermatophagoides pteronyssimus, D. farinae) и некоторые другие аэроаллер­гены (плесени, шерсть и перхоть животных), живые анти­генные вещества некоторых типов стафилококков, колони­зирующих кожу, питироспоронов, некоторые виды пищевых продуктов. Но помимо атоненов воспалительные пораже­ния кожи могут инициировать или обострять экзогенные гистаминолибераторные вещества, вызывающие псевдо­аллергические реакции, как предполагается, без участия IgE. Такие вещества содержат многие продукты (клуб­ника, земляника, малина, грибы, пряности, копчености, алкоголь, животные и растительные пигменты), некото­рые медикаменты, токсины и т. д. Кроме того, микро­флора кожи, проявляющая патогенные свойства и прони­кающая в эпидермис и глубже в дерму, может действовать непосредственно на клетки, выделяющие биологически активные вещества и провоспалительные субстанции в от­вет на их экзотоксины без предварительной сенсибилиза­ции.

На основании подобных фактов стали выделять им­мунные и неиммунные, аллергические и псевдоаллергичес­кие варианты атопического дерматита. Тем не менее во многих диагностических схемах повышение уровня IgE относят к важным диагностическим критериям заболе­вания.

Однако теперь известно, что повышение общего уровня IgE не является специфическим для атопического дерма­тита, так как обнаруживается и при других болезнях, на­пример при паразитозах, некоторых инфекциях, у ряда больных с чесоткой, псориазом, Т-клеточной лимфомой, фо­тодерматозами. Кроме того, не у всех больных выявляют повышенный общий уровень IgE. С другой стороны, име­ются данные о повышении у больных атопическим дер­матитом экспрессии к маркеру В-лимфоцитов СВ40, акти­вация которых приводит к усилению синтеза IgE. Патогенная роль повышенного уровня IgE при заболева­нии у большинства авторов не вызывает сомнения. Гипер­продукция IgE может вызывать аутоиммунные явления, особенно в активной фазе болезни. Считается, что более информативные сведения для клинической практики дает выявление у больных атопенспецифических IgE, свидетель­ствующих о сенсибилизации к определенным аллергенам, даже при отсутствии существенного повышения общего уровня IgE.

В эпидермисе специализированными высокопотентными антигенпредставляющими клетками являются клетки Лан­герганса (дендритные клетки костномозгового происхожде­ния). У больных атопическим дерматитом значительное ко­личество молекул IgE обнаруживается на мембранах клеток Лангерганса, на которых имеются высокочувствительные (FcEeRI) и низкочувствительные (FcEeRII) IgE-связывающие структуры.

Эти рецепторы связывают экзогенные аллергены, комплексировавшиеся с IgE. Образующийся комплекс IgE — рецептор — атопен значительно облегчает дальнейшее вза­имодействие антигена с Т-лимфоцитами. Поэтому экспрессия высокочувствительных рецепторов FcEeRI на антигенпредставляющих клетках у лиц с генетически детерминированной склонностью к преобладанию высокочувствительных FcEeRI обеспечивает более активную презентацию Т-лимфоцитам даже минимального количества антигена.

В неповрежденном эпидермисе только на клетках Лан­герганса появляются антигены гистосовместимости II класса (la-антигены, HLA-DR), ассоциированные с иммунным ответом. Но при воспалительных повреждениях кожи кератиноциты эпидермиса также могут экспрессировать HLA-DR и производить цитокины, участвующие в воспалительных и иммунных процессах. При воспалении клетки эндотелия экспрессируют HLA-DR. И на мембранах моноцитов крови у больных атопическим дерматитом выявляются HLA II класса, определяющие их способность представлять анти­ген.

У больных с тяжелой формой атопического дерматита обнаруживаются также некоторые особенности в экспрес­сии HLA-DR на мембранах клеток Лангерганса и моноци­тов, связанные с тяжестью осложнений и характером те­рапии. Н.А. Гасич [1988] связывала с постоянной стимуляцией антигенами вирусов и бактерий (персистирующих в организме больных АД при осложнениях пиодер­мией, паразитозами, болезнями пищеварительных органов и пр.) повышенную экспрессию молекул HLA-DR на мемб­ранах моноцитов крови, что способствовало активизации Т-хелперов, плазмоцитов и гипериммуноглобулинемии. В то же время у длительно болеющих пациентов, леченных гор­мональными мазями, на клетках Лангерганса в коже отме­чалось снижение экспрессии антигенов гистосовместимости II класса, а также уменьшение числа клеток Лангерганса. Объясняя этот факт, Н.А. Гасич допускает связь с небла­гоприятным побочным действием наружной терапии и дли­тельной антигенной стимуляцией клеток кожи, что приво­дит к уменьшению числа клеток Лангерганса ниже критического уровня, вследствие чего нарушается иммун­ный надзор и ухудшается дальнейшее течение атопическо­го дерматита.

Клетки Лангерганса, играющие решающую роль в ини­циации первичного иммунного ответа, представляют анти­ген, оказавшийся в эпидермисе, Т-хелперам. Среди Т-хел­перов выделены субклассы первого и второго порядка. Т-хелперы первого порядка синтезируют g-интерферон и ИЛ-2. g-Интерферон модулирует иммунный ответ и подав­ляет рост кератиноцитов, он может тормозить синтез IgE и стимулировать синтез защитных антител, а ИЛ-2 инду­цирует пролиферацию активированных антигеном зрелых Т-клеток, активирует естественные киллеры и цитотокси­ческие лимфоциты, является хемоаттрактантом для эозино­филов. Т-хелперы второго порядка синтезируют ИЛ-4 и ИЛ-5. ИЛ-4 стимулирует В-клеточную пролиферацию, син­тез IgG и IgE, индуцирует экспрессию антигенов гистосов­местимости II класса, активирует Т-хелперы, может прояв­лять себя как фактор роста для тучных клеток и некоторых Т-клеток. ИЛ-5 стимулирует синтез IgE, IgM, IgG, IgA, ин­дуцирует пролиферацию и активность эозинофилов. Обыч­но стадия связывания Т-хелперов с антигенпредставляющими клетками Лангерганса завершается образованием активированных Т-хелперов первого порядка, которые на­чинают продуцировать g-интерферон. При его воздействии кератиноциты экспрессируют HLA-DR и продуцируют эпидермально-клеточный фактор, превращающийся в другие медиаторы (простагландины, ИЛ-1 и пр.) и активирующий новые Т-хелперы. При атопическом дерматите инициация иммунного ответа протекает на фоне измененной диффе­ренцировки Т-хелперов.

Полагают, что вторичным мессенджером для стимуля­ции синтеза ИЛ-4 является ПГЕ2, дифференцированно мо­дулирующий цитокиновый профиль секреции Т-хелперов. У больных атопическим дерматитом ПГЕ2 продуцируется в повышенном количестве моноцитами и, возможно, другими антигенпредставляющими, а также тучными клетками. До­пускают, что у больных с атопией повышенный уровень ПГЕ2 способствует дифференцировке нулевых Т-хелперов (Тх-0) в Тх-2. С другой стороны, не исключается и пато­генная роль недостатка ПГЕ1 и при этом даже высказыва­ется мнение, что базисный дефект атопии может быть свя­зан с дефектом ПГЕ зависимого созревания Т-лимфоци­тов.

Иммунопатогенез атопического дерматита раскрыва­ют экспериментальные исследования. Обнаруженный при иммунофенотипировании клеток дисбаланс между субклас­сами Т-хелперов и установление его роли в развитии атопических поражений кожи изменили представление о диагностическом значении повышения числа Т-хелперов и иммунорегуляторного индекса, так как свидетельствуют о том, что иммунопатогенез атопического дерматита харак­теризует прежде всего не количество Т-хелперов и Т-супрессоров, а нарушение дифференцирования ThO и профиля их цитокиновой секреции. Стимулированное после кооперации с антигенпредставляющими клетками увеличе­ние числа Т-хелперов второго порядка, продуцирующих важные для аллергического воспаления ИЛ-4 и ИЛ-5, приводит в то же время к подавлению активности Т-хелперов первого порядка, а следовательно, к подавле­нию адекватного ответа на микробные антигены, сниже­нию активности естественных киллеров и цитотоксических лимфоцитов, а также их тормозящего действия на синтез IgE. Продолжающаяся в дерме стимуляция анти­генами, проникающими через кожу или кровь, поддержи­вает или периодически обостряет воспалительный процесс в очагах атопического дерматита.

Кроме Т-хелперов с их аномальной дифференцировкой при стимуляции атопенами и клеток Лангерганса, экспрессирующих большое число высокочувствительных рецепторов IgE, в формировании атопических поражений кожи участвует много других типов клеток и гуморальных факторов, однако четкий порядок их взаимодействия и участия в специфическом пато­генезе атопического дерматита еще не определен. Безуслов­но, важную роль играют нейропептиды и лейкотриены, туч­ные клетки, эозинофилы, базофилы, кератиноциты, нарушения кожного барьера.

В хронических очагах поражения кожи у больных с атопией количество тучных клеток существенно увеличено и еще больше повышается при экспозиции к атопенам.

Определенная роль в патогенезе атопического дер­матита принадлежит тучным клеткам. Эти клетки (выде­ляющие при дегрануляции важные для аллергического вос­паления вещества — серотоннн, ПГЕ2, гистамин) расположены вблизи окончаний чувствительных нервов в коже и сти­мулируются не только ИЛ-4, но и нейропептидами, и при этом прослеживается возможность психического вли­яния на манифестацию атопического дерматита. Эти факты рассматриваются как особо важные в патогенезе заболе­вания. Имеются сообщения о том, что базофильные лейкоциты играют существенную роль при первичном обострении атопического дерматита. Патогенную роль может играть избыточно повышенное количество эозино­филов (стимулированное цитокинами Т-хелперов второго и первого порядка): выделяемые ими токсические проте­ины (эозинофильный катионный протеин) могут усили­вать воспалительный процесс и модулировать иммунный ответ.

Таким образом, иммунопатогенез атопического дерма­тита характеризуется аномальной регуляцией цитокинового профиля Т-хелперов, увеличением числа высокочувстви­тельных IgE-рецепторов на клетках Лангерганса, циркуля­цией атопенспецифических IgE и наличием их в коже. Нарушение кожного барьера за счет экскориаций и сухо­сти кожи способствует большему проникновению чужерод­ных антигенов и снижению резистентности к микрофлоре, вторичной кожной инфекции, что усугубляет воспалитель­ный процесс в очагах атопического дерматита. Большин­ство исследователей не относят атопический дерматит к иммунодефицитным состояниям. Возможен сопутствующий вторичный иммунодефицит за счет интеркуррентных сома­тических и простудных заболеваний или неадекватно ле­ченных и нераспознанных инфекций.

Методика изучения взаимодействия антитела с антигеном, основанная на введении в один из компонентов радиоактивной метки

Возникновение радиоиммунологического способа (R. S. Yalow-S. Berson, I960) представляется среди особенно существенных достижений в формировании способов исследования биологических жидкостей за минувшие 20 лет. Вкупе с схожими методиками (в коих применяется этот же принцип, но взамен Ig используются другие соединяющие вещества) метод исследования взаимодействия антитела с антигеном при введении в один из компонентов радиоактивной метки произвел революцию в настолько значимой отрасли, как эндокринология, и оказывает в настоящее время сходное преобразующее влияние на становление науки о кровеносной системе и фармакологии, и более того приобретает большую значимость для заблаговременной диагностики злокачественных новообразований. Этот успех мы можем отнести за счет нескольких факторов. Во-первых, методика исследования взаимодействия антитела с антигеном при введении в один из компонентов радиоактивной метки характеризуется рядом плюсов по сравнению с ранее имевшимися методами; так, например, в роли способа распознавания веществ, выделяемых железами внутренней секреции способ исследования взаимодействия антитела с антигеном при введении в один из компонентов радиоактивной метки кажется более восприимчивым, в большей степени специализированным и наиболее незамысловатым, чем общеупотребительные биологические методы. Во-вторых,он позволяет диагностировать суть субстанций, для которых ранее не имелось методик определения. Наконец, что, возможно, особо важно, радиоиммунологическая методика и родственные ему методики организуют в совокупности целую совокупность, дающую возможность проводить определение безгранично широкого ряда веществ. По причине этого специалист, распоряжающийся радиоиммунологической методикой определения такого протеина, как соматотропин, будет в состоянии достаточно легко отрегулировать процесс дефиниции такого кортикостероида, как гидрокортизон, такого медикаментозного препарата, как Digoxin, или такого продукта злокачественных опухолей, как СЕА.